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AHA/ASA最新发布

科学声明

学术编译：何世豪 赵元立 王嵘

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

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导读

烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种病因不明的慢性进展性缺血性脑血管疾病，其特点是双侧颈内动脉末端慢性进行性狭窄，在大脑基底部形成一些由侧支通路构成的异常网状血管。MMD是儿童和中青年人群脑血管意外的重要原因之一，可导致急性缺血性脑卒中、出血性卒中、癫痫、局灶性神经功能缺失、认知功能损失等。

2023年8月23日，美国心脏协会/美国中风协会成立了由美国神经外科医师协会和美国神经病学学会认可的烟雾病专家组，专家组成员进行了详细的文献检索，总结当前关于该主题的相关进展，并指导了未来烟雾病的研究方向。本文介绍了烟雾病和烟雾综合征的定义，诊断方法，以及病理生理学，流行病学，药物治疗和外科治疗的最新信息。尽管最近取得了一些进展，但是仍然有许多未解决的问题，包括目前缺乏统一的诊断标准，可靠的生物标志物，尚无深入了解潜在的病理生理学，缺乏更有力的证据，完善的诊疗指南。为了推动这一领域的进展，必须承认目前研究的局限性和弱点，并探索新的研究方法，因此本科学声明中概述了烟雾病未来的研究战略。

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 背景介绍 

成人烟雾病和烟雾病综合征是一种不常见的疾病，其发病率和死亡率很高，在鉴别和治疗方面存在许多不明确之处。之前美国心脏协会（AHA）的科学声明提供了儿科患者的信息，但缺乏成人患者的相关信息。尽管人们对这种具有挑战性且不常见的缺血性和出血性卒中形式感兴趣，但与疾病的不同区域/种族形式、使用的术语、诊断标准和治疗方法相关的障碍限制了我们对病情的理解并与之改进的治疗形式的能力。本科学声明旨在提供对疾病异质性的认识，疾病表型差异的更新，统一语言，治疗方法及其原理的回顾，以及未来研究策略的建议方向。

方法

在确定、接受和批准10名编写小组成员后，于2022年6月21日举行了首次会议，其中包括AHA管理人员。并且制定了议程、大纲和日程安排。

工作分为7个部分：定义，流行病学，遗传学，诊断和评估，药物治疗，外科治疗，和未来的研究方向。每个部分的承担小组开会讨论各自的信息和提供的内容，并取得专家组内共识。写作小组成员有机会审查发展中的科学声明报告的所有部分并提出反馈意见。为就最后声明达成共识，编写小组成员举行了多次虚拟会议。每个小组都建立了一个出版物参考管理图书馆（如有摘要和PDF），由主席收集，供写作小组成员筛选。2022年7月12日在PubMed和科克伦数据库中识别出仅限于英语的出版物，检索词和格式见补充材料。最终，共选出120篇论文。编写小组成员可以访问出版物列表以供审查，并根据此信息来源制定本科学声明。

定义

烟雾病

烟雾病（Moyamoya disease，MMD）是一种脑血管狭窄闭塞性疾病，其特征是颈内动脉末端的进行性狭窄和在脑底部形成异常扩张的脆弱穿支网状血管[1]。自20世纪50年代以来，这种罕见疾病在日本被报道，并逐渐在世界范围内获得认可。1969年Suzuki和Takaku首次在英文期刊上发表了“烟雾病”一词[2]。20世纪70年代，日本厚生劳动省组织了烟雾病研究委员会（RCMD），提出了烟雾病的诊断、治疗和治疗方法。该研究小组于1978年首次制定了MMD诊断指南，此后对其进行了5次修订[3]。2021年的最新RCMD指南[3,4]提出了关于MMD定义所需的受累位置和程度的新定义，MMD是指在没有其他可能导致动脉狭窄/闭塞的原因的情况下，以颅内颈动脉末端部分为中心的动脉狭窄闭塞性受累。这消除了以前定义的局限性，即需要双侧累及颅内颈动脉。现在，近端大脑中动脉或大脑前动脉受累就可以诊断烟雾病，单侧血管累及也可以做出诊断，因为单侧MMD进展为双侧受累的证据越来越多。

烟雾综合征

当患者符合烟雾病的诊断标准但具有与血管病变相关的其他合并症时，该病症被称为烟雾病综合征（moyamoya syndrome, MMS），在东方国家也称为“类烟雾病quasi-moyamoya”。与MMS相关的合并症列表见表1。值得注意的是，最新的RCMD指南排除了动脉粥样硬化、甲状腺功能亢进和头部外伤，但是在这方面没有普遍的认可[3-7]。RCMD指南也不包括镰状细胞病，这在东亚人群中发病率较低。然而，镰状细胞病和MMS之间的联系在非洲裔人口较多的西方国家早已被认识到[8,9]。

在本科学声明中，当我们提到MMD或MMS时，我们将使用更新的定义和术语。

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表1：烟雾综合征相关疾病

 流行病学 

关于MMD的流行病学数据大部分来自亚洲，该疾病在亚洲最为流行。在日本，研究显示发病率为0.35-0.94/10万人/年[10-12]，患病率为3.16/10万人[11]。在日本的两项大型MMD研究中，女性与男性比例高达1.9:1，其中11%-12%有MMD家族史[10，13]。尽管总体而言，年龄分布呈双峰（峰值在10岁左右和40岁左右），但男性发病高峰年龄为10-14岁，而女性发病高峰年龄为20-24岁[10]。在美国，2002年至2008年期间的全国住院样本研究显示，发病率为0.57/10万人/年。诊断时的平均年龄为32岁，男女比例为2.6:1。种族分布为49%白人、24%黑人和11%亚裔，西班牙裔占11%[14]。在种族群体中，亚洲血统的患病率和发病率最高，特别是来自日本的人群，其发病率与日本研究报告的相似[14-16]。在2005年至2008年的另一项全国住院患者样本研究中，MMD诊断在白人女性中更常见[17]。2008年至2015年的一项最近研究显示，MMD诊断在美国显著增加，并指出社会经济差异，低收入、城市生活、女性、18至44岁的患者和亚洲/太平洋岛民中的发病率更高[18]。所有这些研究均基于国际疾病分类编码，没有关于此类编码在区分MMD和MMS方面的敏感性和特异性的数据，可能限制了区分其各自流行病学特征的能力。

遗传学

相关易感基因的更新（西方与亚洲人群）

多达12%的烟雾病患者有阳性家族史，这表明烟雾病有很强的遗传性[10，12]。识别与烟雾性血管病发病机制有关的基因突变是理解其病理生理学和识别潜在治疗靶点的关键。环指蛋白213（RNF213）是烟雾病的易感基因，RNF213 R4810K（rs112735431导致Arg4810Lys）是东亚人，特别是日本和韩国人的主要起始型变异，而非R4810K变异增加了非东亚人和特定中国人群患烟雾病的风险[19]。已经确定了几个基因在血管病变的发病机制中发挥或至少部分发挥作用，这些在图1中进行了总结[20]。

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图1：东亚人群（图中蓝色）和白种人群（图中粉色）病例中发现的RNF213蛋白和RNF213变异示意图。

RNF213在脑血管生成和重塑中发挥作用。RNF213的生理功能是E3泛素连接酶。因此，缺陷或亚等位基因的RNF213 p.R4810K功能可能无法降解NFAT1和filamin A这两个底物[20,21]。大多数RNF213突变主要是错义突变，定位于C末端，如图1所示。这表明突变具有显性负效应或功能获得效应。大多数RNF213突变不属于无效突变，可能导致功能丧失（无义或移码突变）。近年来的分子研究指出，RNF213可能作为一种抗菌蛋白在免疫系统中发挥重要作用[22,23]。最后，还有其他的基因也涉及到烟雾综合征的进展，如ACTA2和GUCY1A3基因在少数情况下发生的突变[24-26]。

遗传方式

烟雾病的遗传方式尚不清楚。但有数据表明，它最有可能是常染色体显性遗传，并具有不完全外显率[27]。RNF213 R4810K杂合突变烟雾病的外显率低至1/150（0.67%），而纯合突变烟雾病的外显率大于78%[21,28]。对高度聚集的日本烟雾病家族的系谱分析表明，传播主要是由母系传播，患病的母亲往往生育女性后代。这提示了该病的母系影响，并提示表观遗传修饰（如基因组印迹）可能与烟雾病有关。最近在韩国进行的一项基于人群的聚集性研究表明，一级亲属烟雾病的家族发病率和风险在双胞胎患病的个体中最高，其次是兄弟姐妹，再其次是母亲，最低的是父亲[29]。相反，在白种人个体中，家族性是罕见的[16]。

基因筛查的意义和高危人群

对受疾病影响的个体进行基因检测可能有助于阐明血管病的发病机制。例如，在东亚个体中，它可能有助于区分烟雾病与其他导致颅内血管狭窄闭塞性疾病（如动脉夹层或动脉粥样硬化）的病因，但在烟雾病发病率较低的非亚洲人群中，其作用仍不确定。由于这种疾病的不完全外显率，即使对那些检测某一确定基因呈阳性的人群，基因检测可能对一般人群也没有好处，且对家族性病例中未受影响的成员只有有限的好处。此外，非东亚人群中非R4810k突变基因检测的作用尚不清楚。另一方面，有烟雾性血管病的患者和有全身疾病表现证据的患者应进行相关疾病的基因检测。例如，失弛缓症患者进行GUCY1A3筛查，有唐氏综合征特征的患者进行染色体分析，有努南综合征样症状需要进行PTPN11和CBL筛查，有I型神经纤维瘤病表现的患者进行NF-1基因检测。

非遗传因素的影响

一些非遗传因素与烟雾病和烟雾综合征有关。例如，据报道在因脑肿瘤而暴露于颅脑辐射的患者中，烟雾性血管病的发病率在2%至4.3%之间[30]。在有I型神经纤维瘤病并接受放射治疗的视神经胶质瘤患者中，烟雾性血管病的发病率要高得多，高达60%。已经有研究报道了在不同的烟雾病血管病变人群中的几种自身免疫性疾病[5,6]。烟雾性血管病的另一个非遗传触发因素是感染，如已经有钩端螺旋体病和HIV的报道[31,32]。最近的研究表明，RNF213作为一种抗菌蛋白，在免疫系统中具有重要的作用[22，23]。总之，这些发现指出了免疫相关反应作为二次打击触发烟雾性血管病的潜在关联，并为未来的研究开辟了新的路径。

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临床实践的注意事项

1

与普通人群相比，烟雾病患者亲属患烟雾病的风险更高。

2

RNF213是东亚和非东亚人的烟雾病易感基因。

3

由于烟雾病的外显率较低，且不同人群（东亚和其他人群）存在不同的变异，因此基因检测在诊断和遗传咨询方面的作用有限。

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4

遗传和非遗传因素，都容易发展成烟雾性血管病，如自身免疫、放射损伤和感染。

诊断与评估

临床表现

烟雾病和烟雾综合征可表现出多种临床症状，如表2所示。

烟雾综合征的症状和“事件”可分为：

缺血性和出血性事件；

其他神经系统表现；

烟雾综合征相关疾病的症状。

最常见的是缺血性卒中和出血性卒中[33]。缺血通常累及前循环，最常累及边缘区。原因包括低灌注、血栓栓塞和联合机制。出血最常表现为颅内型或脑室内型，这可能与烟雾假性动脉瘤有关[34]。烟雾性血管病也可能并发Willis环动脉瘤形成和破裂，部分患者表现为蛛网膜下腔出血[35,36]。尽管这些是最常见的症状，但也有其他神经症状的报道。最近的出版物聚焦于神经认知功能损伤，即使在那些没有卒中病史的患者[37]。此外，头痛也非常普遍，最常表现为类似偏头痛的特征，但症状可能类似于其他亚型的头痛[38]。最后，烟雾性血管病可与其他疾病相关，如先天性和自身免疫性综合征，患者可能出现这些基础疾病的并发症[39]。应对它们进行相应的评估，因为针对这些疾病的管理可能使疾病脑血管部分的治疗复杂化。

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表2：烟雾病和烟雾综合征的临床表现

MMD是一种排除诊断，应排除MMS的任何可能原因以确认诊断为MMD。

自然史

成人烟雾病自然史的研究数据主要局限于回顾性队列研究。美国保守治疗的有症状烟雾病患者伴随着复发高风险，5年内复发脑缺血事件风险在单侧患者高至65%，双侧患者高达82%[50]。日本在长期的随访中复发出血的患者达到30~60%[51-53]。韩国一项关于206名血流动力稳定的有症状烟雾病患者的队列研究表明出血组的5年与10年脑卒中风险达到15%和40%，缺血组的风险分别为17%和33%[54]。疾病从单侧到双侧与前后循环均累及时的进展在20%的有症状与无症状成人患者中表现很明显，并且这种进展与其中超过50%患者的缺血或出血的症状有关[55]。伴随着后循环累及的患者可能有着更严重的临床症状表现[56]，并与作为再出血预测因素的后循环出血关系更密切[57，58]。

有限的数据表明在平均随访时长6年里，无症状患者脑血管事件的年风险率在5%范围内，而疾病进展期的患者风险为20%[44]。这些数据支持无症状患者连续随访与最优管理的必要性，对于血流动力学评估在鉴别可能需要早期干预的高风险患者的作用仍不明确并仍在积极的研究当中[44]。

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临床实践的注意事项

1

对于自然史的信息主要局限于回顾性研究

2

复发的缺血事件在美国成人烟雾病中更常见，而在日本保守治疗的成人烟雾病患者中复发的缺血事件更为常见。

3

伴有后循环累及血管造影的患者有着更严重的临床表现与更高的再出血风险。

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A，Ⅰ期，颈内动脉床突上段狭窄。B，Ⅱ期，烟雾血管病变的形成（颈内动脉狭窄加重，颅内其他血管扩张，与烟雾样血管初步形成）。C，Ⅲ期，烟雾样血管进一步增多，大脑中动脉、前动脉血流减慢。D，Ⅳ期，烟雾样血管开始减少（大脑中动脉、前动脉、后动脉供血减少）。E，Ⅴ期。烟雾样血管进一步减少（来自颈内动脉系统的大脑主要动脉显影消失，和来自颈外动脉系统的侧支通路的增加）。F，Ⅵ期。烟雾血管消失（伴随脑血流量只来自于颈外动脉和椎基底动脉系统）。

图2 Suzuki数字减影血管造影分期。前-后与外侧观。

 药物治疗 

烟雾病的治疗旨在减少缺血与出血脑卒中发生的风险[33]。正如在手术治疗部分讨论的那样，只有一项关于烟雾病干预的临床随机对照试验进行并且只针对出血表现的患者[51]。对于缺血型的预防性治疗，目前没有相似水平的研究证据[59]。尽管在一些病例有着血栓栓塞的证据，抗血栓形成药物的使用存在争议，由于抗血栓形成药物会导致出血风险的提升并且缺乏其在烟雾病中预防低灌注相关缺血事件的有效性。有限的调查数据表明抗血小板药物处方在西方国家比亚洲使用得更频繁，而在亚洲出血型烟雾病也更为常见[60-65]。

下几个小节与表4总结了对于烟雾病患者药物治疗的最近的研究与建议。

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表4 缺血烟雾病中抗血栓形成和溶栓药物的使用总结。

AHA/ASA表示美国心脏协会/美国卒中协会；PET，正电子发射断层扫描。

缺血型烟雾病的抗血小板药物治疗

在非随机性缺血型烟雾病使用抗板药物的研究中（与未使用抗板药物或与血运重建手术对比），对于抗板药物的获益有不同的结果，但是不会引起出血风险的升高[66-74]。

关于血运重建围手术期使用阿司匹林（与未使用阿司匹林比较）的研究提示可以提升搭桥血管的通畅[75，76]，不伴有出血风险的提升，并且在一些研究中，还改善了脑功能结果[77]。然而，预防复发的脑缺血的获益没有被证实[3，75-77]。术前添加使用静脉肝素会提高出血风险并且不会改善搭桥血管的通畅[78]。

烟雾病常用的抗血小板处方药物西洛地唑（一种phosphodiesterase 3抑制剂）有着独特的血管扩张功效并能减少出血风险[62]。一个前瞻性的使用西洛地唑或氯吡格雷的非手术烟雾病患者队列表明5年内缺血事件复发率为6%，还证明西洛地唑组比氯吡格雷组患者的脑血流量得到了改善，认知也有所提升[64，65]。韩国国家健康保险服务数据库的回顾性队列研究表明抗板治疗使得烟雾病死亡率降低23%，并且比起其他抗板药物，使用西洛地唑的生存获益最大[62]。

额外血管风险因素的管理

额外血管风险因素的控制在烟雾病临床诊治中很重要。糖尿病在非手术与手术治疗患者中都是复发性缺血性脑卒中的独立预测因素[79]。高血压和血脂异常在最初无症状烟雾病患者中是脑血管事件的已知风险因素[80]。高BMI和高同型半胱氨酸也可能与烟雾病更高的风险有关[81]。在一项前瞻性非随机研究中，血运重建术后数字减影血管造影发现术后使用阿托伐他汀可以改善侧支循环[82]。在没有烟雾血管病变的患者中，阿托伐他汀可以减少偏头痛的发作频率，但是这尚未在有烟雾血管病变的患者中具体评估。

烟雾病头痛的管理

烟雾病头痛具有典型的偏头痛特征（>50%为有先兆偏头痛）或紧张型头痛[84,85]。烟雾病头痛的病生理机制与最佳治疗尚不明确，但是这些患者应该避免限制血管舒张的治疗（降钙素基因相关靶向肽治疗）、促血管收缩药物治疗（曲坦类，麦角）或者降血压药物治疗（β-阻滞剂，钙离子通道阻滞剂）[33，38]。在接受血运重建手术的患者中，术后头痛的改善很常见，但是术后头痛加重或新发头痛也有报道[33，38]。

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临床实践的注意事项

1

2021年AHA/ASA指南表明在手术和非手术的缺血型烟雾病中使用抗血小板药物可以预防缺血事件发生。

2

与其他抗血小板药物相比，血管舒张剂西洛地唑可以提高生存率，脑血流量和认知功能，但是这需要进一步的验证。

3

烟雾病中头痛很常见并且为偏头痛样，但是应避免会引起血管收缩，抑制血管舒张或者降低血压的偏头痛治疗。

 手术治疗 

手术干预

烟雾病的外科治疗包括血管重建术，大致可分为以下几类：

直接：建立颅外-颅内直接吻合，通常在颞浅动脉和大脑中动脉之间；

间接：颅外组织包括颞浅动脉、帽状腱膜、颞肌、硬脑膜等与脑表面贴壁形成血管；

直接合并间接。

在这些典型手术方式中，在特定的手术过程方面可能存在不同，已经有相关文献描述了各种外科手术治疗的细微差别和技术方法[86]。直接搭桥术具有立即重建血运的优点，而间接搭桥术需要经历数天或数周的时间等待血管增殖和动脉发育[87，88]。直接搭桥术在技术上要求更高，有可能会产生更严重的围手术期并发症，如脑过度灌注综合征（CHS）[1，89]。

目前还没有前瞻随机对照试验研究血管重建术在预防烟雾病缺血性卒中中的作用。在一项日本成人烟雾病随机对照试验中，对比了手术血管重建术（双侧直接搭桥术）与药物治疗出血性烟雾病的效果，结果表明手术再出血减少（2.7%/年 vs 7.6%/年；p=0.04）[51]。根据脑内出血的位置，日本成人烟雾病试验的预先指定的亚组分析显示，后部出血（定义为可归因于大脑后动脉或脉络膜动脉的出血）的再出血风险较高，并且通过手术干预得到了更大的获益[57]。已经发表了许多回顾性和前瞻性单中心和多中心病例系列论文，总体上，他们的荟萃分析结果支持血管重建手术治疗症状性烟雾病能使得病人获益的结果，尽管有些研究发现出血亚组的获益更加明显[70，74]。缺血性烟雾病的总体证据在AHA/美国卒中协会2021年指南中被推荐评为2a级证据、C级限制数据，并且该指南指出，血运重建手术（直接或间接）可能有利于预防缺血性卒中或短暂性脑缺血发作[59]。

关于最佳血运重建策略仍存在争议。在日本成人烟雾病试验中，使用直接血运重建手术治疗显示出优于药物治疗的获益，直接血运重建手术被认为是出血患者最合适的干预措施，但是该试验并未与间接血运重建手术的获益对比。两项前瞻性和回顾性非随机研究的荟萃分析也表明，在出血性烟雾病中，直接血运重建手术相对于间接血运重建手术具有相对更大的获益[90，91]。

目前缺乏关于缺血性烟雾病血运重建手术的随机研究数据。大多数荟萃分析[70，73，74，92-94]及其来源研究有一些局限性，包括治疗的非随机分配、队列的年龄和临床表现的异质性，非盲结果评估，随访时间的长短不一，以及纳入队列的冗余。虽然一些数据可能表明直接血运重建手术或联合方法在预防卒中[73，74，92-94]和血管造影结果[70，73，92，93]均优于间接血运重建手术，并且在围手术期并发症方面没有差异[70，73，74]，但是此类研究具有重大局限性，并且无法得出强有力的结论。未来需要进一步试验来比较这两种方法。

当颞浅动脉发育不全或不可用、先前的血运重建手术失败或者缺血区域位于大脑前动脉或大脑后动脉区域（该区域进行血运重建手术会更加困难）时，可以实施多处钻孔手术[95]和大网膜瓣移植术[96，97]等补救治疗措施。但是，关于此类手术在成人中的效果的数据有限。

麻醉和围手术期管理

在烟雾病和烟雾病综合征患者手术期间，细致的麻醉管理是至关重要的。虽然与具体管理方案相关的数据有限，但大多数已发表的研究均有类似的麻醉指南。术前夜晚静脉输液同时不经口服用任何药物，以维持水合作用并降低术后低血压的风险是有根据且合理的。通常应在麻醉诱导前放置动脉导管[98]。收缩压目标应设定为等于或高于术前患者无症状时的收缩压基线。应避免收缩压>180mmHg[98，99]。过度换气引起的低碳酸血症可导致血管收缩和缺血。因此，应维持呼气末二氧化碳浓度在35-45mmHg之间的正常碳酸血症[98，99]。患者应在术中保持正常血容量或者轻度高血容量，以避免低血压和脑灌注压过低。出于同样的原因，应避免使用甘露醇[98，99]。

在围手术期，缺血性事件、癫痫发作和CHS均是潜在的并发症。在对27项研究（2225例患者）的回顾性研究中，CHS的总体发生率为16.5%（11.3%-22.3%），其中儿童为3.8%，成人为19.9%，并且直接血运重建手术与联合血运重建手术的发生率相似[100]。最常见的症状是短暂性神经功能缺损（70.2%；范围：56.3%~82.7%）、出血（15.0%；范围：5.5%~26.9%）、癫痫发作（5.3%；范围：0.6%-12.9%）[100]。已知的CHS预测因素包括高龄、术前血流动力学障碍严重、优势半球手术和术中因素（如暂时性闭塞时间过长）[101 -104]。CHS可通过严格控制血压（收缩压<130mmHg）来缓解[105]，也可以通过应用米诺环素[106]、或依达拉奉[107]来缓解。

血管介入治疗的作用

在没有自然病史改善证据的情况下，单独使用支架或血管成形术治疗缺血性烟雾病的成功率较低（25%），同时并发症发生率较高（包括7%的致命性出血）[108]。使用支架或血管成形术进行血管介入治疗的失败概率与MMD中观察到的完全性血管狭窄有关，而不是单纯的血管管腔狭窄[44]。

在已知出血与烟雾病侧支血管可识别假性动脉瘤相关的情况下，经远端栓塞载瘤血管的血管介入治疗有成功案例。开颅行动脉瘤闭塞手术具有21%至70%的高并发症发生率，而保守治疗与40%的再出血相关。直接闭塞动脉瘤的血管介入治疗和通过减少侧支循环的血流动力学应力间接促进血栓形成/消退的血运重建手术都是安全的选择，成功率约为80%[109，110]。

关于MMD相关急性卒中背景下的溶栓/机械血栓清除术的数据相当有限。一篇对10例病例报告的系统综述显示，4例接受血栓清除术的患者中有2例成功再灌注，此外，报告的9例患者中有5例功能改善[111]。

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临床实践的注意事项

1

有症状的烟雾病患者应考虑血管重建术治疗。

2

对于有症状的烟雾病患者的手术血运重建手术，AHA/美国中风协会指南有足够的证据和2a级推荐[59]。

3

术中麻醉管理应确保维持正常血压（相对于患者基线血压）、正常碳酸血症和正常血容量，以减少术中缺血事件的风险。

4

CHS是一种在术后与直接、联合血运重建手术相关的疾病，需要及时识别和处理。

5

血管内支架或血管成形术不建议用于治疗缺血型烟雾病。

6

出血性烟雾血管动脉瘤可以使用血管介入治疗或血管重建手术治疗。

结论及未来研究方向

目前认知的局限

在对MMD和MMS的理解上还有许多问题尚未解决。尽管针对命名的术语进行了定义，但仍需制定统一的诊断标准、发现和验证标记物、明确疾病的病理生理过程，再根据确凿的证据，制定治疗指南。

目前我们要认识到已发表研究的局限与不足，以便制订新的策略来解决此类问题。影响烟雾病研究质量的常见因素包括：

在基础和转化研究中复制疾病过程的模型有限。

缺乏普遍接受的术语和诊断标准。

已发表的治疗研究中样本量有限。

在现有的治疗性比较研究中，由于根据供体血管质量或临床基本状况的方法学决定患者分配到的治疗组，这种方法没有意识到选择偏倚的引入。此类方法经常被混淆或误解为“真实世界的证据”。然而，并非所有形式的真实世界数据（RWD）分析都能产生真实世界的证据[112]。

缺乏以患者为导向的预后评估标准，其研究终点应该由独立于实施干预措施的公正的评估者评估。

需要验证临床相关的合适的生物标志物。

根据不同手术干预后的血运重建时间，指定随访时间，而不是根据连续或系统的早期影像学评价。

上述困难可分为两类：特殊的疾病自然史和研究中使用的方法。在此，我们提出以下对于未来研究的规划：

应将MMD和MMS视为罕见疾病

全世界共同努力，收集和分享相关情况的数据。国内和国际的团结合作是极为必要的。神经血管临床医生、卫生保健决策者、研究资助机构、患者及其家庭应认识到研究项目的重要性，并支持建立高质量的数据收集与共享的研究项目。国际罕见病研究联盟已经制定了一份规划[113]，其中包含了易于实施的原则，包括：

发展高质量、可持续、动态的注册中心。

按照本文的建议，研发具有明确定义的统一术语。

致力于以患者为中心的预后评估[116]，并且以患者需求为启发，以临床相关的客观结果为核心，如无卒中生存率、功能状态和认知状态。

验证具有临床意义的合适的生物标志物。

除了这些策略之外，对于资助机构来说，提高对该课题的基础支持，并且增强对转化和临床研究的重要性的认识，是至关重要的。

未来研究的方法创新

临床研究的目标应该具有方法学严谨性，以提供有意义的答案，回答提出的问题。在烟雾病等疾病中存在许多挑战，并且由于需要最大限度地利用所获得的数据，因此适当的研究设计很有必要。未来烟雾病研究方法的改进应考虑应用创新方法，如使用RWD的动态全球登记研究、基于登记研究的随机临床试验和创新设计。

真实世界数据RWD（real-world data）是指从常规临床护理获得的与患者健康相关的数据。系统地收集这类数据对于开展罕见病的重要研究至关重要。尽管RWD可用于生成假设、评估可行性、预测贝叶斯统计模型的概率以及识别预后指标，但真实世界证据（从RWD分析中得出的关于干预潜在获益的结论）的生成需要严格的方法来最大限度地减少偏倚并提高普遍性[112]。该方法的模型可用于医学和药理学研究，包括美国食品药品监督管理局Sentinel系统[117]和英国临床实践研究数据链[118]。

临床试验整合方法便于使用RWD收集预后和不良事件数据[112，119，120]。对于这种试验设计，预后诊断变异性要小。在烟雾病的研究中，使用这种类型的试验设计的有利条件是获得相关的客观临床结果，如中风或标准化的功能和认知评价，受盲法缺乏的影响的可能性较低。与基于注册的随机临床试验一样[120]，试验设计首先需要建立高质量的观察性登记，这对于研究疾病的自然史、产生新的假设以及确定不同方法的安全性和有效性信息至关重要。然后，就可以在高质量注册研究的基础上，利用已经收集到的临床数据，建立基于注册的随机临床试验。

在有足够的注册之前，该病的随机对照试验需要以最有效的方式最大限度地从相关参与者处收集数据。为了实现这一目标，应该积极考虑使用创新试验设计，包括自适应随机化、选择和排序方法、样本大小重新估计和概率贝叶斯分析。这些试验设计的实施需要临床医生、统计学家和资助机构之间的合作。虽然建立这些伙伴关系和执行复杂的试验设计的初始成本可能很高，但它们有望带来长期效益，例如更准确、更普适的共识，以及MMD和MMS的有效治疗方法。

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主要译者

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何世豪

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科专业型博士研究生，斯坦福大学医学院神经外科访问学者，住院医师

硕士师从脑血管知名专家王嵘教授，博士师从神经外科知名专家赵元立教授。Science AAAS 科学促进协会-学生/博后分会成员。主要从事烟雾病发病机制及疾病模型的研发。以第一作者身份在《Stroke》《JCBFM》等国际著名期刊发表10篇SCI论著。近年作为主要研究者参与《KCNMA1基因去甲基化调控烟雾病脑微血管内皮细胞增殖和血管重塑的分子机制研究》《基于多模态-多元-卷积神经网络的烟雾病血运重建术后执行功能与计算能力重塑的机制研究》等国家级、省级自然科学基金课题。

2019年担任“一带一路中国-南亚-东南亚神经外科论坛”特别学术活动的同声传译翻译工作。2021年参与“青年服务国家-首都医科大学赴陕西延安社会实践团”义诊志愿服务。2022年9月加入斯坦神经外科卒中中心联合主任、烟雾病中心主任、神经外科前系主任Gary K. Steinberg教授实验室，主要从事烟雾病疾病模型开发，以更好地探索烟雾病的发病机制。多次参与美国神经外科医师年会等国际会议做专题发言并获奖，曾荣获山东省优秀毕业生、北京市优秀毕业生、国家奖学金、中国大学生自强之星等荣誉称号。

在研究生期间，除了致力于完善烟雾病临床诊疗指南、开展多项临床认知前瞻性队列研究之外；率先开展烟雾病的表观遗传学研究、肌动蛋白重塑的机制研究，填补了该领域的空白，并提出了新的易感基因作为生物学标志物，探索疾病的潜在分子机制，为烟雾病诊疗提供了新的策略。

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王嵘

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任医师，教授，博士研究生导师

主要从事颅脑血管病的诊疗及其相关基础研究。近年，以缺血性脑病的手术治疗为主要发展方向，尤其擅长颅内外动脉搭桥术、颈动脉内膜剥脱术及头颈动脉疾病的复合手术。

在国内率先开展烟雾病、颈内动脉狭窄等缺血性脑血管病的临床诊疗新技术，编写治疗指南规范，攻克技术难点，使我国慢性缺血性脑血管病诊疗达到国际先进水平。每年主刀完成各类手术300-400台，是国内完成烟雾病手术最多的医生之一；从2013年开始与介入团队合作开展复合手术治疗颈内动脉闭塞，是国内最早开展此类手术的医生之一。

近年主持参与国家及省部级科研课题三项，参与“十三五”国家重大疾病的防控策略、诊疗规范及效果评估研究项目，并负责烟雾病相关分课题研究。近五年主持国自然《基于多模态-多元-卷积神经网络的烟雾病血运重建术后执行功能与计算能力重塑的机制研究》、《KCNMA1基因去甲基化调控烟雾病脑微血管内皮细胞增殖和血管重塑的分子机制研究》、首都特色《脑功能评价体系（fMRI及认知功能评价）评估缺血型烟雾病诊疗效果的临床研究》等课题。

作为主讲者，在首都医科大学研究生班开设显微操作技术课程；申请并获得包括“国家级继续教育项目”在内的多项显微操作培训项目，每年进行相关的讲座授课十余次。责任作者发表中文核心期刊论文及SCI论著三十余篇，参与编写《颅脑术中超声图谱》、《血管神经外科学》、《微创神经外科学》、《烟雾病诊断与治疗》等多部专业著作。

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赵元立

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任医师，教授，博士研究生导师

从事神经外科临床、科研和教学工作近三十年，每年完成神经外科高难度手术约400例，在国内率先开展多项临床诊疗新技术和规范，打破专业壁垒，使我国复杂脑血管病诊疗达到国际先进水平：在国内率先开展“神经导航引导下神经外科微创手术”并推广应用，极大程度上推动了“精准神经外科手术”的发展；率先提出“神经外科围手术期止血共识”，为国内各层医院神经外科术后管理提供了参考规范；国内首先使用术中磁共振技术治疗复杂颅内疾病，实时监测的特点可显著提高病灶全切率，已推广国内多个中心参考应用；打破手术禁区，创造性的率先使用介入和开颅相结合的“复合手术”技术治疗复杂脑血管病，建立了复合手术的诊疗新规范；打破专科壁垒，率先提出“脑心同治同防”诊疗新理念，对高危患者进行重点筛查，显著降低了脑心血管不良事件的风险以及医疗系统的负担； 

主持或参与国家自然科学基金、国家科技攻关计划、国家科技支撑计划、国家神经系统疾病临床医学研究中心重要任务等多项国家级和省部级重大科研项目，研究主要涉及脑血管疾发病机制及微创治疗技术，先后参与并承担国家“九五”、“十五”、“十一五”、“十二五”、“十三五”等国家科技支撑计划分课题，承担国家自然科学基金5项，主持制定多项全国神经外科临床诊疗指南。曾三次获“国家科技进步奖”二等奖以及多次“北京市科学进步奖”，获得“国家百千万人才工程有突出贡献中青年专家”、“茅以升青年科技奖”、“国之名医优秀风范奖”等多项荣誉称号。担任中国神经外科第一本英文期刊《中华神经外科杂志英文版》编辑部主任。在Lancet等期刊发表SCI文章100余篇，近五年30余篇。主编并出版如《神经外科精要》等专著5部，已培养博士后4人，博士22人，硕士28人。

连任中华医学会神经外科学分会第五、六、七届青年委员会副主任委员，第八届全国委员会委员兼秘书。任中国卒中学会医疗质量管理与促进分会副主任委员，中国中西医结合学会神经外科专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专业委员会脑血管病学组副组长，中国卒中学会复合介入神经外科分会委员会顾问，国家卫生健康委能力建设和继续教育神经外科学专家会委员。同时，任美国神经外科学会（AANS）国际会员、亚洲神经外科医师学会（ACNS）教育委员会委员、世界神经外科联盟（WFNS）教育委员会委员。

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